血液凝固疾患治療のための物質およびその方法 - Astamuse(アスタミューゼ)

ワルファリン（クマリン）は、ビタミンＫ依存性凝固因子を阻害することにより作用する抗凝固物質である。ワルファリン系化合物は、基本的に３−（α−アセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマリン（クマジン）のような４−ヒドロキシクマリンの誘導体である。クマジンおよび他のクマリン抗凝固剤は、因子ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸを含むビタミンＫ依存性凝固因子の合成を阻害する。抗凝固剤タンパク質ＣおよびＳも、ワルファリン抗凝固剤により阻害される。ワルファリンは、ビタミンＫエポキシド還元酵素を阻害することにより凝固因子合成を妨げると考えられるため、ビタミンＫ再生を阻害する。

抗凝固作用は、一般的にワルファリンの単回投与後、約２４時間でみられ、２乃至５日間効果がある。抗凝固剤は、発生した血栓に対して直接的な作用はなく、虚血組織の損傷は回復しないが、抗凝固剤治療は、形成された血栓の拡大を妨げることおよび／または二次的血栓塞栓症合併症を妨げることを意図する。これらの合併症は、重大および致命的な後遺症の可能性をもたらしうる。

ＦＤＡは、以下の適応症に対してワルファリンを認可した。１）静脈血栓および肺塞栓の治療または予防、２）心房細動および／または心臓弁置換に関連する血栓塞栓症合併症、および３）死の危険、心筋梗塞再発および心筋梗塞後の発作または全身塞栓。

多くの有害作用が、ワルファリンの投与と関連する。これらは、組織または臓器からの致命的または非致命的出血、および麻痺などの出血性合併を含む。他の有害な作用は、寒さおよび悪寒を含む感覚異常；頭痛；胸、腹部、関節、筋肉またはその他の痛み；目眩、息切れ；呼吸困難またはえん下困難；原因不明の腫れ、脱力感、低血圧、または原因不明のショックを含む。他に報告された有害作用は、過敏性／アレルギー反応、全身コレステロール微小塞栓、紫趾症候群、肝炎、胆汁うっ滞性肝損傷、黄疸、肝酵素の増加、脈管炎、浮腫、発熱、発疹、水疱性皮疹を含む皮膚炎、じん麻疹、激しい腹痛を含む腹部の痛み、鼓脹／膨満、疲労、不活発、倦怠感、無力症、吐気、嘔吐、下痢、痛み、頭痛、目眩、味覚倒錯、そう痒、脱毛およ� ��寒冷不耐を含む。

薬物中毒は、ヒトおよび動物の治療において重要な留意点である。薬物投与による有害な副作用は、低度の発熱から死に至るまで、多様な状況を含む。薬物治療は、治療プロトコルによる効果が治療に関連する潜在的な危険に勝る時のみ、正当化される。実施者により調整される要素は、使用される薬物の質的および定量的な影響だけでなく、薬物が個人に提供されなかった時の結果も含む。他の考慮される要素は、患者の健康状態、病期段階および進行歴、および薬物のいかなる既知の有害作用を含む。

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薬物排泄は、薬物に対する代謝活性およびその後に続く体からの薬物の排出の結果である。代謝活性は、血液供給内および／または細胞区画または臓器内で行われる。肝臓は、薬物代謝の主要な部位である。代謝プロセスは、一次的および二次的代謝に分けられ、第１相および第２相代謝とも呼ばれる。第１相代謝において、薬物は、酸化、還元、加水分解、または前述したプロセスのいかなる組み合わせにより化学的に変化され、一般的に親薬物より、より極性な生成物が得られる。第２相代謝において、第１相での反応生成物は、内部基質、例えば、グルクロン酸と結合し、第１相の生成物以上に吸水性であり、また胆液または尿において容易に排出される付加物または抱合生成物を生成する。場合によって、薬物は第２相（結合）代� ��のみを経て、また他の場合には、変化せずに排出される。そのような合成反応における最初の工程は、しばしばシトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）システムにより実行される酸抱合である。第２相反応で形成された代謝物は、基本的に転移酵素により実行された抱合反応の生成物である。これらの反応は、グルクロン酸化、アミノ酸抱合、アセチル化、スルホ抱合およびメチル化を含む。

ヒトＣＹＰ４５０を含む哺乳類シトクロームＰ４５０酵素（ＣＹＰ４５０）は、元はラットの肝臓マイクロソームで発見された膜結合性ヘム含有タンパク質である。作用するために、ＣＹＰ４５０は、電子源が必要である。ＣＹＰ４５０には、電子移動連鎖の二つの異なる種類がある。これらは、細胞中の酵素の場所による。あるＰ４５０群は、ミトコンドリア内皮膜でみられ、またあるＰ４５０群は、小胞体（ＥＲ）でみられる。ＥＲ中でＣＹＰ４５０に電子を提供するタンパク質は、ＮＡＤＰＨシトクロームＰ４５０還元酵素と呼ばれる。フェレドキシンは、ミトコンドリア中のＣＹＰ４５０群（ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ２７Ｃ１）への電子の直接の� ��与体である。ＮＡＤＰＨは、フェレドキシン還元酵素からフェレドキシン、そしてＣＹＰ４５０に流れる電子源である。少数のＰ４５０群もシトクロームｂ５から電子を受け入れることができる。

遺伝子多型（集団の１％またはそれ以上でみられるＤＮＡ配列における違い）は、薬物代謝において差異につながる可能性があるので、これらはヒトのＣＹＰ４５０遺伝子の重要な特質である。ＣＹＰ２Ｃ１９は、メフェニトイン（マーカー薬物）を代謝する酵素の能力を変化させる遺伝子多型を持つ。白人においては、低代謝者表現型の遺伝子多型は、集団の３％にしかみられない。しかし、これは、アジア人集団の２０％でみられる。この差異があるため、異なった集団により異なった代謝経過を持つ薬物を投与する場合に、患者の人種を認知していることが重要である。有害になる前の効果的な用量の範囲が狭い薬物が、低代謝者においては過剰用量となる可能性がある。

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ＣＹＰ２Ｄ６は、たぶん薬物代謝遺伝子多型において最もよく研究されたＰ４５０であろう。この酵素は、７０以上の異なる薬物の酸化の原因である。これらの薬物をシステムから除去する他の方法がないため、低代謝者は、有害な薬物反応の重度の危険に晒されている可能性がある。ＣＹＰ２Ｄ６基質は、抗不整脈剤（フレカイニド、メキシレチン、プロパフェノン）、抗うつ剤（アミトリプチリン、パロキセチン、ベンラファキシン、フルオキセチン、トラゾドン＊１）、抗精神病剤（クロルプロマジン＊２、ハロペリドール、ソリダジン＊３）、β遮断剤（レベタロール、チモロール、プロパノロール、ピンドロール、メトプロロール）、鎮痛剤（コデイン、フェンタニル、メペリジン、オキシコドン、プロポキシフェン）およびそ� �他の多くの薬物を含む。ＣＹＰ２Ｅ１は、アルコールに含まれる。中国人によくみられる本遺伝子に関連した遺伝子多型がある。

ＣＹＰ３Ａの亜族は、ヒトにおいて最も重要な薬物代謝群の一つである。ＣＹＰ３Ａ４は、「ヒト肝臓において豊富に発現したＣＹＰ４５０である」（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｓ．３６９、１１乃至２３、１９９９）。ＣＹＰ３Ａ４は、１２０以上の異なる薬物、例えば、アセトアミノフェン、コデイン、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、エリスロマイシン、リドカイン、ロバスタチン、タキソール、シサプリド、テルフェナジンおよびワルファリンを代謝することで知られている。

米国での薬物有害反応（ＡＤＲｓ）の数は、近年、著しく増加し、今では重大な国内健康問題となっている。世界保険機構（ＷＨＯ）は、薬物有害反応を「薬物反応は、有害および意図されない反応であり、通常、予防、診断、または疾患治療、または生理学的機能の調整のために、ヒトにおいて使用される用量で起こる」と定義している。薬物有害反応発生のエラーの重要性およびほとんど（３０乃至８０％）の薬物有害反応は、予防可能であるという事実を強調するため、最近の薬物有害反応の定義によれば、「薬物有害反応とは、医薬品使用に関する介入の結果によるかなり有害または不快な反応であり、それにより、今後の投与による危険が予測され、予防または特殊な治療、または投与量処方計画の変更、または製品の中止が必� ��となる。」

薬物有害反応は、我々の健康管理システムにおいて、罹病率および死亡率の主な原因のため、薬物有害反応の発生率の減少は、国の優先事項（ＦＤＡの医薬品評価研究センター）となった。公式推定によると、２５０万件以上の薬物有害反応が、毎年、病院、通院現場および養護施設で発生し、その結果、１０万６千人以上が死亡し、薬物に関連した罹病および死亡のため米国経済に年間１３６億ドルの費用がかかっている。この費用は、循環器疾患および糖尿病にかかる年間コストを超える。加えて、薬物有害反応に関連する推定死亡率は、本国で第４位の死亡原因である。

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医薬品製造業者により開発されたほとんどの薬物は、ＣＹＰシステムの成分を代謝するためにＣＹＰシステムの成分に依存することによるか、および／または多様なＣＹＰ画分を阻害または誘発することによるかのどちらかにより、著しくＣＹＰシステムの成分と相互作用するという事実から、多くの薬物有害反応が生じた。言い換えれば、多数の重要な薬剤クラス（例えば、抗圧薬、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、免疫抑制剤、スタチン剤）が、ＣＹＰシステムと相互作用するため、安全な代謝およびこれらの薬剤の消失に関し「ボトルネック」として作用し、有毒作用につながる。薬物代謝に関して、ＣＹＰシステムの二画分、すなわち、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｄ６は、特筆に価する。おおよそ、全薬物の半分は、ＣＹＰ３Ａ４と� ��互作用する。同様に、その活性が非常に遺伝（遺伝的多型）に依存している酵素分画であるＣＹＰ２Ｄ６は、臨床に使用される薬物の３分の１を代謝する。これら双方の酵素は、ワルファリン系化合物の代謝に関与する。

薬物有害反応の圧倒的多数（７０乃至９０％）が、期待された薬理学的効果（誇張された薬理学）の延長として生じる。ワルファリンの薬理学的作用の延長が出血であるため、これは特にワルファリンの使用に関連している。多数の異なる原因が、薬物有害反応の発現の一因となっているが、酵素レベルでの薬物相互作用、酵素活性での遺伝子異常、および／または臓器障害（肝臓、腎臓）のいずれかが原因で起こる薬物レベルの上昇につながる修正された薬物代謝は、薬物有害反応の発生において、特に重要な役割を果たす。

ワルファリンを使用した薬物治療は、ワルファリンの代謝が複雑で、多くの他の薬物（通常、心房細動を患う患者に処方される薬、例えばアミオダロン、を含む）との相互作用を受けやすいため、特に難しい。ワルファリンは、ビタミンＫエポキシド還元（ＶＫＥＲ）酵素において異なる内因性の作用を持つエナンチオマーの混合物である。これらのエナンチオマーは、異なるＣＹＰ４５０アイソザイムを使用する異なる代謝経路を持つ。ＣＹＰ４５０代謝システムは、食物および他の処方などの多くの外的要因によって、誘導性または抑制性が高くなる。また、ＣＹＰ４５０システムは、多くの遺伝的変異に左右されやすく、容量が低く、容易に可飽和となる。これらの理由により、ワルファリンの代謝は、予測不能な変異に左右されや� ��く、各エナンチオマーは、ＶＫＥＲ酵素において、異なる代謝運命および異なる力価を有する。

さらに、ＶＫＥＲ酵素でのワルファリン活性は、数時間（因子ＶＩＩ）から数日（因子Ｘ）に渡るそれぞれ異なる半減期をもつ凝固因子ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸの阻害を引き起こす。この複雑な状況のため、ワルファリンの薬理学的作用（凝固時間の増加）は、投与後５乃至１０日経過した後初めて明らかになる。従って、なぜワルファリン治療は予想するのが非常に難しいか、またなぜ患者が死亡を含む出血合併症の危険に高度に晒されているかを理解しやすい。ワルファリン治療の現状において、ワルファリン治療を受けている患者は、監視を受けるためまた出血合併症の初期の危険を探知するため、１週間に１回、血液凝固研究所に来院しなければならない。この厳重な監視システムにも関わらず、ワルファリン治療を受けてい� ��多くの患者が、毎年、出血合併症で死亡する。

Ｐ４５０代謝の「試験」を通過しなければならないため、薬物の開発に伴う潜在的な臨床問題およびビジネスリスクは、以下の二つの事実により、米国で著しく増加している。１）本国の処方件数は、年間約３０億件または個人では１０件増加した。２）患者、特に、長生きしてさらに複雑な健康上の問題をもつ者は、複数の医薬品を服用している傾向がある。薬物有害反応の発生率は対象者が４種以上の薬物を服用している場合に指数関数的に増加するため、後者の問題は重要である。多剤併用を避けるのはよい習慣だが、複雑な医学的状況を効果的に治療するため患者は異なる薬物クラスを必要とするため、多くの場合多剤併用を避けることは不可能である。

薬物研究開発分野は、ＣＹＰ代謝に関する致命的な薬物有害反応を引き起こしたため、ＦＤＡにより撤回された不成功な薬物で満たされた。これらの薬物は、臨床的に効果があり、多くの場合市場で成功を収めた。ＣＹＰ４５０代謝に関する薬物有害反応に関連した死亡のために撤回された注目すべき薬物には、テルフェナジン（１９９８年２月）、アステミゾール（１９９９年７月）、シサプリド（２０００年１月）がある。これらの各ケースにおいて、ＣＹＰ３Ａ４に関する薬物相互作用は、製薬用薬剤の濃度上昇を引き起こし、ＩＫｒと呼ばれる心臓のある特定のカリウムチャンネルを阻害し、そしてそれに伴いＱＴ間隔を延長し、トルサード・ド・ポワンツと呼ばれる潜在的に致命的な形態の心室頻拍を引き起こした。

制御可能で予想可能な代謝運命をもち、ＣＹＰ４５０に依存しないワルファリン類似体は、従って非常に望ましく、心房細動治療に役立つ薬物の医療品への重要な追加であろう。あるワルファリン類似体は、以前に報告されている。例えば、ＷＯ０２／０８５８８２を参照せよ。これは、参考文献として本明細書に組み入れられている。